Препараты

Ксолар (Xolar)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления растворов, вводиться подкожно, белого цвета; восстановленный раствор чаще прозрачный или опалесцирующий, бесцветный или светловато-желтого цвета. 1 фл. омализумаб 160 мг. Вспомогательные вещества: полисорбат 20, L-гистидин, сахароза, L-гистидина гидрохлорида моногидрат. Растворитель: дисцилированная вода - 2 мл.

Клинико-фармакологическая группа: Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела (IgG1).

Фармакологическое действие

Представляет собой моноклональное гуманизированное IgG1 каппа антитело, содержит человеческую структурную основу с определяющими комплементарность частями мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE). При влиянии аллергена начинается каскад аллергических реакций, начинающийся со связывания IgE с высокоаффинными FcεRI-рецепторами, располагающиеся на поверхности базофилов и тучных клеток Сопровождается дегрануляцией вышеперечисленных клеток и высвобождением лейкотриенов, цитокинов, гистамина и различных медиаторов. Данные медиаторы выполняют основную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. при развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности по причине воспалительного процесса. Медиаторы также участвуют в формировании этих симптомов аллергических заболеваний, как выделения из носа, свистящее дыхание, заложенность носа, бронхоспазм, образование слизи, одышка, чиханье, зуд, зуд в глазном яблоке и слезотечение, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке.

Омализумаб, вступает в взаимодействие с IgE и прекращает его связывание с высокоаффинным FcεRI-рецептором, таким образом происходит уменьшение количества свободного IgE, являющихся пусковым механизмом для последовательности аллергических реакций. При лечении препаратом больных с атопической бронхиальной астмой наблюдается заметное снижение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделяемых у больных, получавших Ксолар, наблюдается выраженное уменьшение (около 90%) выбросов гистамина после стимуляции аллергеном в отличие от данных, полученных до лечения.

При клинических исследованиях количество свободного IgE в сыворотке зависимо уменьшалось через час после введения первой дозы препарата и поддерживалось на определённом уровне в периоды между приёмами последующих доз.

При использовании в рекомендуемых дозировках среднее снижение свободного IgE в сыворотке крови составляет более 96%. Общий уровень IgE в сыворотке крови повышается после первого введения вследствие образовавшегося комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося медленной скоростью выведения при сравнении со свободными IgE. На протяжении 16 недель после введения первой инъекции препарата уровень общего IgE в сыворотке крови был в 5 раз выше, чем до лечения. После отмены препарата обусловленное его действием повышение общего IgE и снижение свободного IgE были обратимыми. При полном выведении лекарства из организма не наблюдалось повышения концентрации IgE в сыворотке крови. Наличие общего IgE оставалось увеличенным на протяжении 1 года после отмены препарата.

При использовании препарата на протяжении 16 недель совместно с ингаляционными ГКС в постоянной дозировке у больбных с атопической бронхиальной астмой среднего и тяжелого течения, отмечается достоверное снижение частоты обострений бронхиальной астмы (определённых как ухудшение течения бронхиальной астмы, которое требует использования системных ГКС или удвоения изначальной дозировки ингаляционных ГКС) и уменьшение потребности в ингаляционных ГКС по отношению к плацебо (0.001).

При использовании препарата на протяжении 12 недель на фоне постепенного снижения дозировки ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдается достоверное снижение частоты обострений бронхиальной астмы и уменьшение потребности в ингаляционных ГКС по отношению к плацебо (р<0.001). Снижение частоты негативных обострений бронхиальной астмы и увеличение качества жизни пациентов (по сертифицированному опросу качества жизни) совместно с лечением Ксоларом сохранялось на протяжении длительного времени по отношению к плацебо (р< 0.001).

Фармакокинетика

Фармакокинетика омализумаба изучается у больных с атопической бронхиальной астмой.

Всасывание

После п/к введения препарата абсолютная биодоступность омализумаба составляет примерно 62%. При однократном п/к введении взрослым и детям с бронхиальной астмой усвоение омализумаба происходит постепенно, Cmax достигается примерно через 7-8 дней. При использовании в дозировках более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба изменяется в линейной прогрессии. При многократном введении омализумаба на протяжении промежутка от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC наблюдалась в 6 раз больше, чем после введения одной дозы.

Распределение

In vitro омализумаб с IgE составляет комплекс определенного размера. in vivo или In vitro не наблюдается образования преципитирующих комплексов, молекулярная масса которых превышает 1 млн. дальтон. После п/к введения лекарства кажущийся Vd составлял 79±33 мл/кг. При экспериментальных исследованиях не выявились специфические накопления омализумаба в органах и тканях пациентов.

Выведение Клиренс омализумаба включает непосредственно клиренс IgG, клиренс при помощи специфического связывания и образования новых комплексов комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки. Печеночная элиминация IgG состовляет деградацию в ретикулоэндотелиальных системах печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG выводится с желчью.

У больных с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба в сыворотке крови составляет в среднем 26 дней, ожидаемый клиренс составлял 2.4 ± 1.1 мл/кг/сут. Кроме этого, при повышении массы тела вдвое отмечается практически двукратное увеличение ожидаемого клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не найдено различий в фармакокинетике у больных разных возрастов (12-76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства омализумаба у больных с нарушенными функции печени или почек не установлены.

Показания
Для лечения персистирующей атопической бронхиальной астмы с тяжелым течением, симптоматика которой недостаточно контролируется применением ГКС, у больных 12 лет и старше.

Режим дозирования

Лекарство вводят п/к. Дозировка Ксолара и частота введения препарата определяется на основании изначальной концентрации IgE (МЕ/мл), измеряемой до начала лечения, а также в зависимости от массы тела пациента (кг). В зависимости от этих данных рекомендуемая дозировка препарата должна составлять от 150 до 380 мг один раз в 2 или 4 недели.

При применении препарата на протяжении первых 16 недель при проведении клинических исследований наблюдается уменьшение частоты развития осложнений бронхиальной астмы, уменьшение числа случаев применения экстренной терапии, а также улучшение симптоматики заболевания. Оценивать эффективность лечения Ксоларом следует не раньше чем, через 12 недель после начала лечения лекарством. Ксолар предназначается для длительного лечения. Отмена препарата, в большинстве случаев, приводит к возвращению повышения уровня свободного IgE и развитию негативных симптомов. Общий уровень IgE увеличивается в ходе терапии и остается высоким на протяжение одного года после прекращения лечения.

Таким образом, уровень IgE при повторном выявлении на фоне лечения Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозировки препарата. Для того чтобы установить дозировку препарата после прерывания терапии на срок менее 1 года, необходимо руководствоваться концентрацией IgE в сыворотке крови, установленной до введения начальной дозы лекартсва. Если терапия Ксоларом прерывалась на 1 год или более, то чтобы установить дозировку препарата необходимо определить концентрацию IgE в сыворотке крови больного повторно. Дозировку Ксолара необходимо корректировать при значительных изменениях в массе тела больного. Ограниченный опыт использования Ксолара среди пациентов пожилого возраста (60-65 лет).

Однако данных, которые свидетельствуют о необходимости коррекции дозировки лекарства у больных этого возраста, нет. Данных об эффективности и безопасности использования препарата среди детей в возрасте до 12 лет нет.

Расчет объема препарата для каждой дозы

1.2 мл раствора для п/к введения получается при разведении одного флакона препарата. Для дозировки 150 мг: одно введение - 1.2 мл раствора. Для дозировки 225 мг: первое введение - 1.2 мл раствора препарата; второе введение - 0.6 мл раствора. Для дозировки 300 мг: оба введения - по 1.2 мл раствора в каждой. Для дозировки 375 мг: первое и второе введение - по 1.2 мл раствора каждая; третье введение - 0.6 мл раствора.
Правила приготовления и введения раствора
Чтобы приготовить раствор Ксолара для п/к введения необходимо:
При помощи шприца с иголкой 18-го калибра из флакона набрать 1.4 мл воды для инъекций с целью приготовления раствора.
Поставив флакон с лекарством вертикально, проколоть его иглой соблюдая все правила асептики и влить воду для инъекций прямо на сухое вещество препарата.
Сохранив флакон в вертикальном положении, чтобы равномерно пропитывать сухое вещество водой для инъекций флакон необходимо осторожно вращать (не встряхивать) примерно 1 мин.
С целью полного растворения сухого вещества препарата может потребоваться около 20 мин. Чтобы облегчить растворения на протяжении этого времени флакон необходимо вращать 5-10 сек приблизительно каждые 5 мин вплоть до полного растворения всех нерастворившихся частиц. Если лекарство полностью растворилось, в растворе не должно находится видимых гелеподобных частичек. Допускается наличие небольших пузырьков или пены на стенках флакона. Получившийся раствор должен быть прозрачным на вид или чуть опалесцирующим. При наличии в растворе различных инородных частиц лекарство применять нельзя.
После извлечения иглы повернуть флакон на 15 сек, чтобы позволить раствору перетечь поближе к пробке. С использованием нового шприца емкостью 3 см, оснащенного иглой 18 калибра с большим просветом, ввести иглу в повёрнутый флакон. Набирать раствор в шприц следует, поместив конец иглы в основание раствора на пробке флакона.

Перед непосредственным удалением иглы вытащить поршень полностью до самого конца цилиндра шприца, дабы набрать весь приготовленный раствор из перевернутого флакона. Заменив иглу 18 калибра на иголку 25 калибра для п/к введения. Далее необходимо выпустить воздух, крупные пузырьки и излишек раствора с целью получения требуемой дозу (объемом 1.2 мл). Небольшой слой маленьких пузырьков может оставаться на верху раствора в шприце. Препарат не рекомендуется смешивать с любыми другими лекарственными средствами или растворителями, кроме воды для инъекций. Введение проводят п/к в переднелатеральную область бедра или в область дельтовидной мышцы . Так как раствор имеет определенную вязкость, продолжительность введения может составлять 5-10 сек.

Раствор для п/к введения лучше всего использовать сразу, непосредственно после приготовления. Лекарство выпускается в одноразовом флаконе и не содержит в своём составе антибактериальных консервантов. Физическая и химическая стабильность раствора препарата сохраняется на протяжении 8 ч при температуре окружающего воздуха от 2 ° до 8 °С и на протяжении 4 ч при 30 °С. Неиспользованные остатки лекарства и отходы упаковки утилизируются общепринятым способом.
Побочное действие
Наиболее частыми негативными явлениями при использовании Ксолара являются раздражающие реакции на месте инъекции, включающие отек, эритему, боль и зуд на месте введения лекарства, а также головные боли. Большая часть нежелательных явлений бывают в легкой или умеренной степени тяжести. Частота развития таких явлений, вероятно связанных с использованием препарата, оценивается следующим образом: часто (>1/100, <1/10); иногда (> 1/1000, <1/100); редко (<1/1000). Инфекции и инвазии: очень редко - гельминтные инфекции.
Со стороны пищеварительной системы: иногда - диарея, тошнота, диспептические явления.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – приливы, постуральная гипотензия.
Со стороны иммунитета: редко - анафилактическая реакция и различные аллергические состояния. При клинических исследованиях частота развития таких аллергических реакций среди пациентов, получавших препарат, и в контрольной группе была одинаковой.
Со стороны ЦНС и периферической НС : часто - мигрень; иногда - парестезии, сонливость, головокружение, синкопальные состояния.
Со стороны организма в целом: иногда - гриппоподобное состояние, отечность рук, увеличение массы тела, чувство усталости. Местные реакции: часто - отечность в месте инъекции, зуд, боль, эритема. Частота проявления нежелательных реакций среди пациентов, получавших препарат, и в контрольной группе, получавших плацебо, была одинаковой.
Со стороны системы дыхания : иногда - кашель, аллергический бронхоспазм, фарингит.
Дерматологические реакции: иногда – фотосенсибилизация, сыпь, крапивница, зуд.

Малигнизация

При клинических исследованиях количество злокачественных новообразований среди пациентов, получавших препарат, и в контрольной группе была разной. В обеих группах - частота развития злокачественных новообразований оценивается <1/100 (иногда).

Изменение количества тромбоцитов крови

При применении препарат в ходе клинических испытаний у нескольких больных наблюдалось уменьшение количества тромбоцитов ниже нормы, что не сопровождалось уменьшением количества гемоглобина или кровотечением. В ходе клинических испытаний не наблюдалось постоянного снижения количества тромбоцитов.

Данные других лабораторных исследований

Значительных изменений лабораторных показателей при проведении клинических исследований не обнаружено.

Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам, входящим в состав препарата.

Беременность и лактация

Специализированных исследований по использованию омализумаба среди беременных женщин не проводилось. При экспериментальных исследованиях не было обнаруженно прямого или косвенного отрицательного воздействия препарата на течении и ход беременности, развитие эмбриона и плода, прохождение родов и развитие новорожденного.

Известно также, что молекулы IgG способны проникать сквозь плацентарный барьер.

Использование Ксолара при беременности вполне возможно только в случаях, когда ожидаемый положительный результата для матери перевешивает потенциальный негативный риск для плода.

Нет данных, выделяется ли омализумаб с грудным молоком матери. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Необходимо учитывать возможность выделения лекарства с грудным молоком и отрицательное влияние омализумаба на плод, необходимо соблюдать осторожность при использовании препарата в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Необходимо с осторожностью использовать Ксолар у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек.

Применение при нарушениях функции почек

Необходимо с осторожностью использовать Ксолар у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек.

Особые указания

Необходимо с осторожностью использовать Ксолар у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или болезнями, связанными с накапливанием иммунных комплексов.

При использовании Ксолара, как и при применении любых других протеинсодержащих, лекарств могут возникнуть системные или местные аллергические реакции, в том числе анафилактические реакции. По этой причине перед введением препарата необходимо заранее подготовить необходимое реанимационное оборудование и лекарственные препараты, используемые для купирования реакции гиперчувствительности. Необходимо сообщить пациентам о возможном развитии анафилактических реакций и обеспечить необходимое медицинское наблюдение за пациентом.

Необходимо соблюдать осторожность при использовании препарата у больных с сахарным диабетом, синдромом нарушения усвоения глюкозы-галактозы, дефицитом сахарозы-изомальтазы и непереносимостью фруктозы. Содержание сахарозы в 1 дозе препарат (150 мг) составляет 108 мг.

Аналогично с применением различных гуманизированных моноклональных антител - производных рекомбинантной ДНК, в некоторых случаях не исключено образование антител к омализумабу. Лекарство не следует использовать для лечения острых приступов бронхиальной астмы, астматического статуса или острого бронхоспазма.

Среди пациентов с другими аллергическими заболеваниями, исключая бронхиальную астму, безопасность и эффективность лекарства не установлена. Не исследовалось использование Ксолара среди пациентов с синдромом повышения содержания Ig Е, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, с целью профилактики анафилактических реакций, с атопическим дерматитом, при пищевой аллергии или аллергическом рините.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Больным, у которых при применении Ксолара возникают приступы головокружение или другие негативные реакции со стороны ЦНС, необходимо отказаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами во время применения препарата.

Передозировка

Случаев передозировки препаратом до настоящего времени не зарегистрировано. Максимальная переносимая дозировка Ксолара до настоящего времени не выявлена. При введении пациентам на протяжении 20 недель наивысшей кумулятивной дозировки препарата (44 000 мг) не отмечается развития каких-либо тяжелых негативных явлений.

Лекарственное взаимодействие

Ксолар обладает маленьким потенциалом для взаимодействия с другими препаратами. Специализированные испытания по взаимодействию Ксолара с лекарственными средствами, включая вакцины, не проводились.

Взаимодействие Ксолара с лекарственными средствами, используемыми для терапии бронхиальной астмы, маловероятно. В клинических испытаниях Ксолар широко использовали в комплексе с ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, ингаляционными и пероральными ГКС, производными лейкотриена, теофиллином и антигистаминными препаратами.

Вышеперечисленные препараты не оказывают влияния на безопасность использования Ксолара. В настоящее время данных по применению препарата в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующим лечением) не предоставлены.

Условия и сроки хранения

Препарат необходимо хранить в недоступном для маленьких детей месте при температуре от 2° до 8°С; Нельзя замораживать. Срок годности - 4 года.