Препараты

Митотакс (Mitotax)

09-06-2009

Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат выпускается в виде концентрата, который используют для приготовления раствора, применяемого для инфузий. Концентрат имеет вид бесцветной или бледно-желтой, прозрачной, слегка вязкой жидкости. В состав концентрата для подготовки раствора для инфузий 1 мл 1 фл. паклитаксела 6 мг 30 мг входят следующие вспомогательные вещества: макрогола, этанол, лимонная кислота, глицерилгидроксистеарат.
В состав концентрата для подготовки растворов для инфузий 1 мл 1 фл. паклитаксела 6 мг 100 мг и 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 250 мг входят следующие вспомогательные вещества: спирт абсолютный, полиоксил 35, касторовое масло.
Митотакс относится к клинико-фармакологической группе противоопухолевых препаратов.
Фармакологическое действие
Митотакс относится к противоопухолевым препаратам, имеет растительное происхождение и производится полусинтетическим способом из растения Taxus Baccata. Механизм действия препарата заключается в его способности активировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина и в стабилизировании их структуры, предотвращая тем самым их деполимеризацию, а также в способности к торможению динамической реорганизации в интерфазе, что приводит к нарушению митотической функции клетки.
Также паклитаксел вызывает формирование аномальных скоплений ("пучков") микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование множества звездчатых скоплений (астеров) при митозе. Паклитаксел вызывает дозозависимое нарушение костномозгового кроветворения. В результате исследований было установлено, что препарат обладает эмбриотоксическими и мутагенными свойствами, приводит к снижению репродуктивной функции.
Фармакокинетика
При внутривенной инфузии в дозе 135 мг/м2 максимальная концентрация (Cmax) в течение 3 часов имеет значение 2170 нг/мл. Площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) равна 7952 нг/ч/мл. При инфузии этой же дозы, но на протяжении 24 часов, максимальная концентрация будет составлять 195 нг/мл, а AUC 6300 нг/ч/мл. Cmax и AUC являются дозозависимыми - при 3-х часовой инфузии повышение дозы до 175 мг/м2 ведёт к увеличению этих значений на 68% и 89% соответственно, а при 24 часовой инфузии - на 87% и 26%. Соединение с белками плазмы составляет 88-98%. Время полураспределения препарата из крови в ткани равно 30 мин. Препарат свободно проникает и адсорбируется тканями организма, накапливаясь в основном в мышцах, печени, сердце, селезенке, кишечнике, желудке, поджелудочной железе.
Препарат метаболизируется в печени в результате гидроксилирования при участии изоферментов цитохромы CYP3СА4 (с синтезом метаболитов три-пара-гидроксипаклитаксел и 6-α, три-пара-дигидроксипаклитаксел) и Р450 CYP2D8 (с синтезом метаболита - 6- α -гидроксипаклитаксел). Время полувыведения и общий клиренс изменяются в зависимости от размера дозы и длительности внутривенного введения: 13.1-52.7л/ ч/м2 и 12.2-23.8л/ч/м2, соответственно. 90% препарата выводится с желчью в виде метаболитов, а 1.3-12.6% препарата (в зависимости от введённой дозы) выводится с мочой в неизмененном виде.
Показания к применению
Митотакс назначают для лечения:
• рака яичников (препарат применяют для терапии первой линии больных с обычной формой болезни или остаточной опухолью (размером свыше 1 см), после лапаротомии вместе с цисплатином и при терапии второй линии при возникновении метастаз после обычной терапии, которая не дала положительного результата);
• рака молочной железы (препарат применяют при поражении лимфатических узлов после обычной комбинированной терапии (при адъювантном лечении); после рецидива болезни на протяжении 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии - проводится терапия первой линии; применяют препарат для лечения метастатического рака молочной железы после проведения неэффективной обычной терапии – проводится терапия второй линии);
• немелкоклеточного рака легкой степени (препарат используется при терапии первой линии больных, для которых не планируется проводить хирургического вмешательства и/или лучевой терапии (лечение проводят совместно с цисплатином).
Режим дозирования
Перед инфузией обязательно всем больным проводят премедикацию с применением антигистаминных средств (в т.ч. антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов) и ГКС для предотвращения развития аллергических реакций. За 12 и 6 часов до начала введения Митотакса внутривенно и внутримышечно вводят 20 мг дексаметазона (или его аналог) и за 30-60 минут внутривенно вводят 50 мг дифенгидрамина (или его аналог) и 50 мг ранитидина или300 мг циметидина.
Для определения размера дозы Митотакса и количества времени его ввода следует руководствоваться указаниям специалистов. Препарат Митотакс вводят внутривенно в дозе 175 мг/м2 или 135 мг/м2 в форме 3-часовой или 24-часовой инфузии соответственно. Повторные инфузии проводят через 3 недели. Терапия может проводиться как с использованием только Митотакса или в комбинации с цисплатином при лечении рака яичников и немелкоклеточного рака легких, или в комбинации с доксорубицином при лечении рака молочной железы. Последующие введения Митотакса следует проводить при концентрации нейтрофилов в периферической крови ≥ 1500/мкл крови и тромбоцитов ≥100 000/мкл.
Если предыдущие введения паклитаксела вызывало у больных выраженную нейтропению (когда концентрация нейтрофилов <500/мкл крови в продолжении 7 дней или более длительного срока) или тяжелая форма периферической невропатии, при следующих терапиях количество вводимого препарата необходимо уменьшить на 20%.
Правила приготовления, введения и хранения раствора
Раствор для инфузий приготавливают непосредственно перед введением. Для этого концентрат Митотакса разводят 0.9% раствором хлорида Na , 5% раствором декстрозы или комбинацией 5% раствора декстрозы в растворе Рингера, или комбинацией 5% раствора декстрозы с 0.9% раствором хлорида Na. Концентрация готового паклитаксела в растворе должна быть в районе от 0.3 до 1.2 мг/мл. Готовый раствор может опалесцировать из-за наличия в составе лекарственной формы. После фильтрации раствора опалесценция может сохраняться.
Оборудование для приготовления, хранения и введения Митотакса не должно содержать деталей из ПВХ. Раствор препарата нужно готовить и хранить только в стеклянном, полиолефиновом или полипропиленовом оборудовании. Системы для проведения инфузий должны иметь внутреннюю поверхность из полиэтилена, а размер пор мембранного фильтра, присоединяемого к системе, должен быть не более 0.22 микрон.
Побочные действия
Выраженность и частота побочных действий зависит от размера дозы. Препарат Митотакс может вызывать следующие побочные эффекты:
• нарушения системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, нейтропения. Основным токсическим эффектом, приводящем к ограничению дозы, служит ингибирование функции костного мозга, в основном гранулоцитарного ростка. Наибольшее уменьшение уровня нейтрофилов, как правило, происходит на 8-11 день, а стабилизация на 22 день;
• аллергические реакции: боли за грудиной, ангионевротический отек, кожная сыпь, приток крови к лицу и верхней части грудной клетки, снижение АД, генерализованная крапивница, бронхоспазм. Очень редко появляется озноб и боли в спине;
• нарушения сердечно-сосудистой системы: тромбоз венозных сосудов, снижение, реже повышение АД, АV-блокада, брадикардия или тахикардия, желудочковая бигеминия , нарушение ритма, изменения на ЭКГ;
• нарушения дыхательной системы: фиброз легких, эмболия легочной артерии, интерстициальная пневмония. У больных, которые одновременно проходят и курс лучевой терапии, может происходит развитие лучевого пневмонита;
• нарушения нервной системы: вегетативная невропатия (она проявляется в виде паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотонией), периферическая невропатия (в основном парестезии), судорожные припадки типа grand mal, поражение зрительного нерва, энцефалопатия, атаксия;
• нарушения костно-мышечной системы: миалгия, артралгия;
• нарушения пищеварительной системы: запор, тошнота, анорексия, рвота, мукозиты, диарея. Редко у больных наблюдается острая кишечная непроходимость, ишемический колит, тромбоз брыжеечной артерии, перфорации кишечника, повышение активности печеночных трансаминаз (чаще АСТ), билирубина и ЩФ в сыворотке крови; гепатонекроз и печеночная энцефалопатия.
• дерматологические реакции: алопеция, обесцвечивание ногтевого ложа, изменения пигментации;
• нарушение органов чувств: повышенное слезотечение, конъюнктивит, снижение остроты зрения;
• местные реакции: возникновение болевых ощущений, тромбофлебит, отек, пигментация и индурация в местах инъекций кожи, эритема, уменьшение устойчивости к инфекциям, общее недомогание и астения, экстравазация (может привести к воспалению и некрозу подкожной клетчатки).
Противопоказания
• гиперчувствительность к паклитакселу и иным компонентам препарата (касторовому, полиоксиэтилированному маслу);
• начальная концентрация нейтрофилов не более 1500/мкл;
• беременность;
• грудное вскармливание ребёнка.
При тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. герпес, ветряная оспа, опоясывающий лишай), печеночной недостаточности, тяжелом течении ИБС, аритмии, инфаркте миокарда, применять препарат нужно с осторожностью.
Беременность и лактация
Митотакс противопоказан для беременных и кормящих женщин.
Особые указания
Лечение с помощью Митотакса должно проходить под пристальным вниманием врача, который имеет опыт работы с химиотерапевтическими препаратами для лечения опухолей. При использовании Митотакса в комбинации с цисплатином, необходимо соблюдать очерёдность – первым вводится Митотакс, а потом цисплатин. При проведении терапии необходимо постоянно контролировать ЧСС, АД, число дыханий (особенно в первый чac инфузии), картину периферической крови и контроль ЭКГ (в том числе до назначения лечения).
При появлении тяжелых реакций, гиперчувствительности инфузию препарата необходимо немедленно закончить и начать симптоматическое лечение. Повторный ввод препарата не проводят.
При обнаружении нарушений AV-проводимости, при следующих введениях следует непрерывно проводить кардиомониторинг.
Пациентам во время лечения препаратом и в течение 3 месяцев после завершения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Митотакс относится к цитотоксическим веществам, работая с которыми необходимо проявлять осторожность. Обязательно при работе с препаратом нужно использовать перчатки, избегая его попадания на кожу и слизистые оболочки. Если препарат попал на кожу, следует немедленно её вымыть с мылом и промыть водой, при попадании препарата в глаза их необходимо тщательно промыть водой.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность паклитаксела для детей не установлена.
При лечении препаратом необходимо быть осторожными при управлении автомобилями и при других видах деятельности, при выполнении которых требуется сосредоточенность и быстрота реакции.
Передозировка
Симптомы передозировки являются мукозиты, периферическая невропатия, аплазия костного мозга. В случае передозировки необходимо провести симптоматическое лечение. Антидот к паклитакселу не установлен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Цисплатин приводит к снижению общего клиренса паклитаксела на 20%. При вводе паклитаксела сразу после цисплатина проявляется более выраженная миелосупрессия. Подавляют метаболизм паклитаксела ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циклоспорин, кетоконазол, диазепам, верапамил, хинидин).
Одновременное применение паклитаксела с димедролом, циметидином, дексаметазоном или ранитидином не оказывает влияния на соединение паклитаксела с белками плазмы крови. Входящее в состав паклитаксела полиоксиэтилированное касторовое масло, может активировать экстракцию ДЭГП [ди-(два-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных ёмкостей, причем с увеличением концентрации раствора и времени применения степень вымывания ДЭГП повышается.
Условия и сроки хранения
Митотакс должен храниться в сухом, недоступном для детей месте, защищенном от света месте, температура воздуха не выше 25°С. Препарат нельзя замораживать. Срок годности составляет 2 года.