Препараты

Реатаз (Reyataz)

10-06-2009
Форма выпуска, состав и упаковка
Капсулы выпускаются с содержанием атазанавира 100, 150 и 200 мг. В зависимости от размера бывают соответственно белого (100) и синего цветов (150, 200). В капсулах содержится смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета. В числе вспомогательных веществ моногидрат лактозы, кросповидон, магния стеарат.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат, азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ. Содержащийся атазанавир выборочно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, тем самым не допуская образование вирионов и защищает другие клетки от заражения.
Фармакокинетика
При добровольных лабораторных испытаниях антазавира фармакокинетические свойства оценивались на взрослых здоровых мужчинах и женщинах и ВИЧ-инфицированных больных. При этом между двумя группами существенной разницы не наблюдалось.
Всасывание и распределение
Принимая Реотаз дозой 400 мг 1 раз в сутки одновременно с пищей наличие атазанавира в плазме можно будет установить примерно через 2.7 часа. Устойчивость показателя Css атазанавира достигается в период от 4 до 8 дня приема.
Реатаз способствует улучшению обмена веществ и уменьшает фармакокинетическую вариабельность.
Восприятие белками сыворотки крови атазанавира составляет 86% вне зависимости от концентрации. Аналогичное восприятие наблюдается α1-гликопротеином и альбумином. Наличие атазанавира легко определить пробами спинномозговой и семенной жидкости.
Метаболизм
В метаболизме атазанавира основное участие принимает изофермент CYP3A4 до окисленных метаболитов. Конечным результатом является выделение метаболитов в желчь, как в свободном, так и в глюкуронизированном виде. При гидролизе и дезалкилировании проходит метаболизм лишь незначительная часть атазанавира.
Выведение
В анализах кала и мочи после приема 14с-атазанавира дозой 400 мг определялось общей радиоактивности 79% и 13% соответственно. Неизмененное активное вещество составляло порядка 20% и 7% соответственно. У здоровых и ВИЧ-инфицированных взрослых людей, которые вместе с пищей принимали дозу 400 мг/сутки, средний Т1/2 атазанавира составлял примерно 7 часов.
Показания
• лечение инфекций, вызванных ВИЧ (в сочетании с другими антиретровирусными препаратами).
Режим дозирования
Принимать ли препарат – решает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.
Принимается препарат внутрь.
Назначается доза 400 мг 1 раз/сутки либо 300 мг 1 раз/сутки в сочетании с дозой ритановира 100 мг/сутки.
В случае, если пациент не может проглотить капсулу – реатаз назначается в форме порошка.
Соответствовать требованиям порции идущая в упаковке с порошком мерная ложка может только при содержании 1,5 г порошка соответственно 50 мг атазанавира: мерную ложку наполнять веществом необходимо строго до краев, при необходимости использовать нож для выравнивания. Прессовка содержимого ложки недопустима. Вода, молоко, яблочный сок или йогурт могут быть использованы в качестве растворителя.
Использование порошка после смешивания рекомендуется в течении 6 часов. Внутри флакона порошок должен оставаться в исходном виде.
В случае одновременного назначения Реатаза и диданозина, то диданозин принимается через 2 часа после приема первого.
Пациенты, страдающие почечной недостаточностью дозу не корректируют.
Пациенты, страдающие легкой степенью печеночной недостаточности применение Реатаза рекомендуется с крайней осторожностью. В случае умеренной степени печеночной недостаточности доза Реатаза уменьшается до 300 мг 1 раз/сутки.
Пациенты, страдающие печеночной недостаточностью на применение Реатаза с ритонавиром изучалось недостаточно, поэтому данное применение при умеренной степени печеночной недостаточности рекомендуется с крайней осторожностью.
Пациенты возрастом 65 лет и старше не исследовались, но фармакокинетические данные говорят о том, что коррекция дозы не нужна.
Побочное действие
Наличие возможной связи применения Реатаза и одного и более ингибиторов обратной транскриптазы наблюдалось с такими побочными эффектами: тошнота - 24% пациентов, желтуха – 12%, головная и абдоминальные боли – 11%. После начала лечения отмечалась желтуха как через несколько дней, так и спусти пару месяцев, тем не менее отмена применения препарата в связи с этим происходила только в 1% случаев.
Прием Реатаза и одного или более ингибиторов обратной транскриптазы возможно вызывал липодистрофию умеренной и большей интенсивности у 5% пациентов.
Была введена следующая система оценки побочных эффектов у взрослых больных:
1) крайне редко – один случай на 10 000;
2) редко – один случай на 1 000 и реже;
3) нечасто – один случай на 100 и реже;
4) часто – один случай на 10 и реже;
5) очень часто – чаще одного случая на 10.
Лабораторные показалети: пациенты, получавшие Реатаз и один или более ингибиторов, чаще всего демонстрировали отклонения в виде повышения общего билирубина с преобладанием повышения несвязанного – непрямого билирубина, повышение уровня амилазы, АЛТ, креатинкиназы, липазы, АСТ, уменьшение нейтрофилов.
Иммунная система: 3 - аллергические реакции (в т.ч. крапивница).
Костно-мышечная система: 2 - миопатия; 3 – миалгия, артралгия, мышечная атрофия.
Репродуктивная система: 3 - гинекомастия.
ЦНС: 3 - нарушения сна, сонливость, беспокоящие сновидения, депрессия, потери памяти, беспокойство, спутанность сознания; 4 - неврологические периферические симптомы, бессонница, головные боли.
Обмен веществ: 3 - увеличение веса, повышенный аппетит, уменьшение веса, анорексия; 4 - липодистрофия.
Пищеварительная система: 2 – гепатоспленомегалия; 4 – диспепсия, рвота, боли в животе, тошнота, диарея; 3 – панкреатит, гепатит, извращение вкуса, сухость во рту, метеоризм, афтозный стоматит, гастрит; 5 – желтуха.
Орган зрения: 4 - иктеричность склер.
Дерматологическая реакция: 2 - везикулобуллезная сыпь, вазодилатация; 3 – зуд, алопеция; 4 - сыпь.
Мочевыделительная система: 4 – нефролитиаз, боли в области почек; 3 – протеинурия, учащенное мочеиспускание, гематурия.
Прочие: 2 - общая слабость; 3 - общее недомогание, боли в груди, лихорадка, усталость.
Противопоказания
• пациенты у которых наблюдалась фенилкетонурия (причиной является входяший в состав порошка Реатаз аспартам, который является источником фенилалина);
• одновременное применение с рифампицином;
• наследственные метаболические нарушения (нарушение всасывания глюкозы и галактозы и дефицит лактозы, непереносимость галактозы);
• возраст до 18 лет;
• повышение чувствительности к атазанавиру и другим его компонентам.

Не рекомендуется одновременное применение Реатаза и рифампицина. Метаболизм атазанавира в основном происходит изоферментом CYP3A4, поэтому не рекомендуется комбинировать Реатаз с препаратами, индуцирующими CYP3A4. Это препараты зверобоя (Hypericum perforatum), препараты-субстраты изофермента СУРЗА4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном (например, метилэргоновин, астемизол, эргоновин, терфенадин, дигидроэрготамин, цизаприд, особенно эрготамин, пимозид, бепридил и алкалоиды спорыньи, хинидин).
Пациенты, страдающие умеренной степенью печеночной недостаточности применяют Реатаз в сочетании с ритонавиром с осторожностью. При наличии тяжелой печеночной недостаточности назначение Реатаза в сочетании с ритонавиром противопоказано.
Беременность и лактация
Клинические исследования применения препарата в процессе беременности не проводились.
В случае, если необходимость превышает ожидаемый риск для плода – применение допускается.
Во время периода лактации (грудного вскармливания) применение препарата противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
Метаболизм атазанавира в основном происходит в печени, поэтому применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью должно происходить с осторожностью ввиду того, что его концентрация может увеличиться. Пациенты с вирусным гепатитом В, С или другим проявлением увеличения уровня трансаминаз подвержены риску увеличения уровня трансаминаз.
Применение при нарушениях функции почек
Больным с почечной недостаточностью корректировка дозы не нужна.
Особые указания
Антиретровирусная терапия не влияет на передачу ВИЧ через кровь или половым актом.
Пациенты, применяющие Реатаз, демонстрировали случаи, когда происходило обратимое увеличение свободного непрямого билирубина, связанное с ингибированием UDP-глюкуронозилтрансфераты (UGT). Данные о пациентах, у которых наблюдалось постоянное увеличение уровня билирубина кратное 5 и выше – не так долгосрочны, чтобы гарантировать их безопасность. В случае, когда желтуха либо пожелтение склер являются косметическими проблемами – пациентам предлагается рассматривать применение альтернативных Реатазу антиретровирусных терапий. Также не рекомендуется снижать дозу препарата, поскольку последующие наблюдения не показали долгосрочной эффективности.
Обычным является наблюдение сыпи от легкой до средней степени (макуло-папулезных высыпаний) в первые 3 недели терапии Реатазом. В большинстве случаев сыпь проходила в последующие 2 недели терапии. В случае, если степень сыпи развилась до тяжелой – применение препарата должно быть прекращено.
С осторожностью
ВИЧ-инфицированные пациенты, применяющие ингибиторы протеазы, демонстрировали гипергликемию, возникновение или возбуждение сахарного диабета. Довольно редко наблюдались случаи диабетического кетоацидоза.
Метаболизм атазанавира в основном происходит в печени, поэтому применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью должно происходить с осторожностью ввиду того, что его концентрация может увеличиться. Пациенты с вирусным гепатитом В, С или другим проявлением увеличения уровня трансаминаз подвержены риску увеличения уровня трансаминаз.
Пациенты, у которых гемофилия типа А и Б, при лечении ингибиторами протеазы демонстрировали кровотечения, гемартрозы и спонтанные кожные кровоизлияния. В редких случаях было необходимо введение фактора VIII. Большинство пациентов продолжило лечение ингибиторами протеазы, с перерывом или без. Связь этих случаев и терапии ингибиторов протеазы не установлена. Пациенты, у которых наблюдается гемофилия, должны быть предупреждены о возможном риске осложнений.
Передозировка
Симптомы: возможно возникновение желтухи по причине повышения уровня непрямого билирубина (другие признаки нарушения функционирования печени отсутствуют) и нарушение сердечного ритма (интервал PR увеличивается).
Лечение: промывание желудка, принужденная рвота для удаления остатков препарата, применение активированного угля, контроль ЭКГ и основных физиологических показателей, наблюдение за общим состоянием пациента. Специфический антидот отсутствует.
Применение диализа для выведения препарата из организма не эффективно, т.к. метаболизм атазанавира и связь с белками происходит довольно интенсивно.
Лекарственное взаимодействие
Метаболизм атазанавира, являющегося ингибитором CYP3A4, в основном происходит при участии изоферментов системы цитохрома Р450. При совмещении Реатаза с другими препаратами, метаболизирующимися главным образом CYP3A4 (например, иммунодепрессанты, ингибиторы HMG-GoA редуктазы, ингибиторы ФДЭ5 и блокаторы кальциевых каналов), существует риск повышения концентрации одного из них в плазме и пролонгированию или увеличению его побочных и терапевтических эффектов.
В результате совмещения при применении Реатаза с препаратами, индуцирующими CYP3A4, такими как рифампин, можно наблюдать снижение терапевтического эффекта атазанавира и его концентрации в плазме. Также концентрацию атазанавира в плазме крови увеличивает комбинирование Реатаза с препаратами, ингибирующими CYP3A4.
Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Антациды, содержащиеся в таблетке диданозина, способны снижать кислотность желудка, в результате чего заметно снижается действие атазанавира. Эффективность диданозина не зависит от применения Реатаза. После применения Реатаза рекомендуется через 2 часа принимать препараты диданозина.
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Одновременное применение Тенофовира и Реозана снижает действие атазанавира.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Одновременное применение Эфавиренза и Реозана также снижает действие атазанавира.
Комбинированный прием Реатаза и ритонавира с невирапином не исследовался. Есть мнение, что невирапин снижает действие атазанавира, поскольку является индуктором CYP3A4. Ввиду отсутствия каких либо данных не рекомендуется его совмещать с Реатазом и ритонавиром.
Ингибиторы протеазы
Совмещать препарат Реатаз с индинавиром не рекомендуется, поскольку он повышает концентрацию непрямого билирубина (гипербилирубинемия) методом ингибирования UGT.
При приеме саквинавира с Реатазом снижается его эффект. Рекомендации по дозировке данной комбинации бессмысленны ввиду отсутствия данных.
Повышение концентрации атазанавира наблюдается при совмещении ритонавира и Реатаза.
Также не рекомендуется принимать ритонавир + Реатаз, совмещенные с другими ингибиторами протеазы.
Другие препараты
Всасываемости атазанавира и кислотности желудочного сока способствуют антациды, а также препараты, в составе которых есть антациды. Применение Реатаза после таких препаратов назначается через 1 час либо за 2 часа до их применения.
Совмещение амиодарона, хинидина и лидокаина (парентерально) способствует увеличению их концентрации. Рекомендуется осторожно совмещать такие комбинации а также контролировать их терапевтическую концентрацию. Совместное применение ритонавира + Реатаза с хинидином противопоказано.
Влияние на метоболизм, вызывая повышение его токсичности, оказывает ингибирование UGT атазанавиром. Совмещение симвастатина и ловастатина с атазанавиром не рекомендуется.
Применение Реатаза с дилтиаземом усиливает действие дилтиазема и его метаболита (дезацетилдилтиазема). При этом необходимо снижать вдвое дозы дилтиазема и контролировать посредством ЭКГ.
Развитию тяжелых и/или реакций, угрожающих жизни потенцирует бепридил.
Совмещать Реатаз + ритонавир с бепридилом противопоказано.
Титровать дозы и контролировать посредством ЭКГ рекомендуется при применении с блокаторами кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, фелодипин, никардипин).
В случае применения Реатаза с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, церивастатин, симвастатин, аторвастатин) наблюдается увеличение действия церивастатина и аторвастатина. Также повышается риск развития миопатии, не исключая рабдомиолиз (соблюдение повышенной осторожности крайне необходимо при таких комбинаций).
Развитие резистентности и снижение терапевтической активности препарата наблюдается по причине уменьшения концентрации в сыворотке крови атазанавира ингибиторами протонной помпы и блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов. Рекомендуется отдельное применение этих препаратов. Рекомендуется принимать Реатаз/Реатаз + ритонавир на ночь перед сном, чтобы не произошло нежелательное воздействие.
Концентрация иммунодепрессантов повышается при комбинированном применении Реатаза и циклоспорина, сиролимуса, такролимуса, поэтому рекомендуется ее терапевтический мониторинг.
Совмещение Реатаза с кларитромицином увеличивает концентрацию последнего, в результате чего есть риск удлинения QTc интервала, соответственно следует снижать дозу антибиотика на 50% при их совместном применении.
Одновременное применение Реатаза с пероральными контрацептивами (норэтиндрон, этинилэстрадиол) не рекомендуется, поскольку их концентрации в данной комбинации возрастают. Увеличение концентраций норэтиндрома скорее всего связано с увеличением инсулиновой резистентности и снижением уровня ЛПВП, особенно у женщин с диабетом. Минимально эффективные дозы каждого компонента орального контрацептива наиболее оптимальны для применения. Также использование других надежных методов контрацепции.

Комбинированное применение Реатаза и рифабутина увеличивает активность последнего. Рекомендуется в случае совмещения этих препаратов уменьшить дозу рифабутина до 75% (3 раза в неделю или 150 мг через день). Вместе с Реатазом препарат рифампицин применять не рекомендуется.
Снижение активности большинства ингибиторов протеазы наблюдается при применении рифампицина на 90%.
Комбинированное применение ингибиторов ФДЭ с ингибиторами протеазы (варденафил, тадалфил, сильденафил) создает риск усиления побочных эффектов последних и увеличения их концентрации.
Противогрибковые препараты из группы триазолов (траконазола и кетоконазола) при применении с Реатазом без ритонавира на концентрацию атазанавира не влияют. Комбинация Реатаза с итраконазолом и ритонавиром кетоконазолом вызывает их концентрации. В данном сочетании необходима осторожность в назначении дозы выше 200 мг в сутки.
Комбинирование Реатаза с варфарином вызывает существенные и/или угрожающие жизни кровотечения из-за усиления активности последнего. Рекомендуется контроль величины МНО.
Метаболизм атазанавира происходит в большей степени изоферментом CYP3A4, т.е. крайне не рекомендуется принимать препараты, индуцирующие CYP3A4, вместе с Реатазом. К таким препаратам можно отнести препараты - субстраты изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном (метилэргоновин, пимозид, астемизол, эрготамин, терфенадин, дигидроэрготамин, бепридил и алкалоиды спорыньи, цизаприд, хинидин) и препараты зверобоя (Hypericum perforatum).
Условия и сроки хранения
Хранение препарата предусматривает недоступное для детей место с температурой не выше 25°С. Срок годности – 2 года.