Препараты

Паклитаксел-Лэнс (Paclitaxel-Lans)

Клинико-фармакологическая группа: противоопухолевый препарат.
Лекарственная форма:
концентрат в виде вязкой жидкости

Состав
Активные вещества:
1 мл 1 флакон — паклитаксел 6/30 мг;
1 мл 1 флакон — паклитаксел 6/100 мг;
1 мл 1 флакон — паклитаксел 6/26 мг.
Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

Описание
Препарат Паклитаксел-Лэнс представляет собой концентрат для приготоволения раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной (возможен желтоватый оттенок) вязкой жидкости.

Фармакологические свойства
Препарат Паклитаксел-Лэнс представляет собой противоопухолевый препарат природного происхождения, который получают полусинтетическим способом из растения под названием Taxus Baccata. Действие препарата обусловлено способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тем самым тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что приводит к нарушению митотической функции клетки. Применение Паклитаксел-Лэнс приводит к дозозависимому подавлению костномозгового кроветворения. Исследования показали, что данное лекарственное средство обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами и приводит к снижению репродуктивной функции.
Фармакокинетика
Всасывание
Внутривенное введение паклитаксела в течение 3 часов в дозе 135 мг/м: Cmax составляет 2170 нг/мл, AUC — 7952 нг/ч/мл.
Внутривенное введение паклитаксела в течение 24 часов в дозе 135 мг/м: Cmax составляет 195 нг/мл, AUC — 6300 нг/ч/мл.
Cmax и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих показателей на 68 % и 89 %, соответственно, при 24-часовом введении — на 87 % и 26 %.
Распределение
Паклитаксел связывается с белками плазмы в пределах 88–98 %. Средний Vd составляет 198–688 л/м2. Время полураспределения из крови в ткани — 30 мин. Паклитаксел легко проникает и адсорбируется тканями. Накапливание происходит преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
При повторных инфузиях не кумулирует.
Метаболизм
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов CYP2D8 (с образованием метаболита 6-α-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-α, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).
Выведение
На 90 % выводится желчью. T1/2 и общий клиренс вариабельны, зависят от дозы и длительности внутривенного введения: 13,1–52,7 ч и 12,2–23,8 л/ч/м2 соответственно. Общее выведение почками от 1,3 до 12,6 % (при дозе 15–275 мг/м2) после внутривенной инфузии — наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс составляет от 11 до 24 л/кв.м.
Показания
Паклитаксел-Лэнс показан при:
— комбинированной с цисплатином терапии первой линии у пациентов с распространенной формой или остаточной опухолью (>1 см) рака яичников после лапаротомии;
— терапии второй линии при метастазах рака яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата;
— раке молочной железы при наличии пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение);
— терапии первой линии после рецидива рака молочной железы, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии;
— терапии второй линии при метастатическом раке молочной железы после неэффективной стандартной терапии;
— при комбинированной с цисплатином терапии первой линии у пациентов с немелкоклеточным раком легких, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии;
— терапии второй линии при саркоме Капоши у пациентов с диагнозом СПИД после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.
Противопоказания
Паклитаксел-Лэнс не рекомендован при:
— исходном содержании нейтрофилов <1 500 мкл у пациентов с опухолями большого размера;
— исходном или зарегистрированном в процессе лечения содержании нейтрофилов <1 000 мкл при саркоме Капоши у пациентов с диагнозом СПИД;
— при беременности;
— в период грудного вскармливания;
— повышенной чувствительности к препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.
Осторожно: при тромбоцитопении (<100 000 мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмии.
Беременность и период лактации
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. По меньшей мере в течение 3 месяцев после (и во время) лечения данным препаратом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
При нарушениях функции печени (печеночная недостаточность) данное лекарственное средство необходимо применять с осторожностью.
Способ применения и дозы
Внутривенное введение в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии: доза 135–175 мг/м2, интервал между курсами — 3 недели.
Лечение саркомы Капоши у пациентов с диагнозом СПИД: доза — 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.
Монотерапия или в комбинации с другими препаратами:
— при раке яичников и немелкоклеточном раке легких — с цисплатином;
— при раке молочной железы — с доксорубицином.
Выбор режима и дозы строго индивидуален; необходимо ознакомится с данными специальной литературы. В целях предупреждения тяжелых реакций у пациентов с повышенной чувствительностью должна проводиться премедикация с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов.
Пример:
— 20 мг дексаметазона (или его эквивалента) внутрь примерно за 12 и 6 часов до введения препарата Паклитаксел-Лэнс;
— 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалента) внутривенно и 300 мг циметидина (или 50 мг ранитидина) внутривенно за 30–60 минут до введения препарата Паклитаксел-Лэнс.
Введение препарата Паклитаксел-Лэнс не рекомендовано повторять, пока содержание нейтрофилов не составит по меньшей мере 1 500 мкл крови, а содержание тромбоцитов — 100 000 мкл крови.
Если у пациентов после введения Паклитаксела-Лэнс наблюдается выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов составляет < 500/мм3 в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии при последующих курсах лечения, то дозу Паклитаксела-Лэнс необходимо уменьшить на 20 %.
Необходимо готовить раствор непосредственно перед введением: концентрат развести 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы, или 5 % раствором декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, или 5 % раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя; после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
Необходимо использовать оборудование, не содержащее деталей из ПВХ, при приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Лэнс. Препарат вводится через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 микрон).
Побочное действие
Дозозависимый характер побочных эффектов.
В настоящее время выявлены следующие побочные действия препарата Паклитаксел-Лэнс:
— Система кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Возможно подавление функции костного мозга, главным образом, гранулоцитарного ростка, — основной токсический эффект, ограничивающий дозу препарата. Снижение нейтрофилов достигает максимального уровня на 8–11 день, нормализация — на 22 день.
— Сердечно-сосудистая система: снижение или повышение (реже) АД, брадикардия, тахикардия, AV-блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов, тромбофлебит.
— Дыхательная система: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, лучевой пневмонит у пациентов, которые одновременно проходят курс лучевой терапии.
— ЦНС и периферическая нервная система: парестезии; реже судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической артериальной гипотензией.
— Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор, увеличение активности печеночных трансаминаз (чаще ACT), ЩФ, билирубина в сыворотке крови; в единичных случаях — острая кишечная непроходимость, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии, ишемический колит. В редких случаях — развитие гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.
— Костно-мышечная система: артралгия, миалгия.
— Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация в отдельных случаях вызывает воспаление и некроз подкожной клетчатки.
— Дерматологические реакции: алопеция; реже — нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.
— Аллергические реакции: в первые часы после применения препарата — реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением АД, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком; единичные случаи — озноб, боли в спине.
— Прочие: астения, общее недомогание.
Передозировка
В случае передозировки препаратом возможно появление следующих синдромов: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.
Необходимое лечение: симптоматическое.
В настоящее время антидот к паклитакселу неизвестен.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Применение цисплатина вызывает снижение общего клиренса паклитаксела примерно на 20 % (введение паклитаксена после цисплатина приводит к более выраженной миелосупрессии). При одновременном введении с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином связь паклитаксела с белками плазмы крови не нарушается. Метаболизм паклитаксела подавляют ингибиторы микросомального окисления (в том числе кетоконазол, циметин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин).
Особые указания
Паклитаксел-Лэнс должен применяться строго под наблюдением врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. В целях предупреждения тяжелых реакций у пациентов с повышенной чувствительностью должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов.
При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение препарата нужно немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно нельзя. В период лечения препаратом необходимоследить за картиной периферической крови, АД, ЧСС и числом дыханий (особенно это касается 1-го часа инфузии), проводить ЭКГ-контроль (и до начала лечения).
При развитии нарушений AV-проводимости, во время повторных введений следует проводить непрерывный кардиомониторинг. При введении Паклитаксела-Лэнс в комбинации с цисплатином, первым необходимо ввести Паклитаксел-Лэнс. Полиоксиэтилированное касторовое масло, которое входит в состав препарата Паклитаксел-Лэнс, может привести к экстракции ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных ПВХ-контейнеров, при этом степень вымывания ДЭГП будет увеличиваться при увеличении концентрации раствора и со временем.
Таким образом, при приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Лэнс необходимо использовать оборудование, не содержащее деталей из ПВХ. Паклитаксел-ЛЭНС — это цитотоксическое вещество, поэтому при работе с ним следует соблюдать осторожность: используйте латексные перчатки и избегайте его попадания на кожу или слизистые оболочки. При попадании препарата на кожу/слизистые оболочки, немедленно промойте их мылом с водой, если лекарственное средство попало в глаза, — промойте их большим количеством воды.
Использование в педиатрии
В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата у детей.
Вождение автотранспорта и управление механизмами
При лечении данным препаратом необходимо воздерживаться от занятий, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия и сроки хранения
Паклитаксел-Лэнс необходимо хранить в сухом, темном месте, не доступном для детей, при температуре воздуха не выше 25 °С. Срок годности — 2 года.