Препараты

Паклитаксел-Эбеве (Paclitaxel-Ebewe)

Клинико-фармакологическая группа: противоопухолевый препарат.
Лекарственная форма:
концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав
Активные вещества:
1 мл 1 флакон — паклитаксел 6/30 мг;
1 мл 1 флакон — паклитаксел 6/100 мг;
1 мл 1 флакон — паклитаксел 6/150 мг;
1 мл 1 флакон — паклитаксел 6/210 мг;
1 мл 1 флакон — паклитаксел 6/300 мг.

Вспомогательные вещества: касторовое масло полиоксиэтилированное, этанол безводный.

Описание
Препарат Паклитаксел-Эбеве представляет собой концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачного/светло-желтого цвета.
Фармакологические свойства
Паклитаксел-Эбеве относится к противоопухолевым препаратам природного происхождения, которые получают полусинтетическим способом из растения под названием Taxus baccata. Действие препарата обусловлено способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тем самым тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что приводит к утрачиванию опухолевой клеткой способности делиться. Исследования показали, что применение препарата Паклитаксел-Эбеве приводит к дозозависимому угнетению костномозгового кроветворения.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Внутривенное введение Паклитаксела-Эбеве в течение 3 часов в дозе 135 мг/м2: Cmax составляет 2170 нг/мл, AUC — 7952 нг/ч/мл.
Введение такой же дозы в течение 24 часов: 195 нг/мл и 6 300 нг/ч/мл соответственно. Cmax и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению параметров на 68 % и 89 %; в течение 24 часов — на 87 % и 26 % соответственно.
Паклитаксел-Эбеве связывается с белками плазмы на 88–98 %.
Средний Vd составляет от 198 до 688 л/м2.
Время полураспределения препарата из крови в ткани примерно 30 минут. Паклитаксел-Эбеве легко проникает и адсобируется тканями. Накапливание происходит преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
При повторных инфузиях в организме не кумулирует.
Метаболизм
Метаболизируется в печени путем гидроксидирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа,3-пара-дигидроксипаклитаксел).
Выведение
На 90 % выводится желчью. T1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности внутривенного введения: от 13,1 до 52,7 ч и от 12,2 до 23,8 л/ч/м2 соответственно. Общее выведение почками от 1,3 до 12,6 % (при дозе от 15 до 275 мг/м2) после внутривенной инфузии — наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс составляет 11–24 л/м2.
Показания
Паклитаксел-Эбеве показан при:
— раке яичников (при терапии первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью более 1 см; после лапаротомии; в комбинации с цисплатином; терапии второй линии при метастазах после стандартной терапии, которая не дала положительного результата);
— рак молочной железы (при наличии пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии: при адъювантной терапии; после рецидива заболевания, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии — терапии первой линии; при метастатическом раке молочной железы после неэффективной стандартной терапии — терапии второй линии);
— немелкоклеточном раке легких (при терапии первой линии больных, у которых не запланировано проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии; в комбинации с цисплатином);
— саркоме Капоши у больных с диагнозом СПИД (при терапии второй линии или после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).
Противопоказания
Паклитаксел-Эбеве противопоказан при:
— исходном содержании нейтрофилов менее 1 500 мкл у пациентов с опухолями большого размера;
— исходном (или отмеченном в процессе лечения) содержании нейтрофилов менее 1 000 мкл при саркоме Капоши у больных с диагнозом СПИД;
— при беременности;
— в период грудного вскармливания;
— при повышенной чувствительности к препарату и другим препаратам, которые содержат полиоксиэтилированное касторовое масло.
Беременность и период лактации
Препарат противопоказан к применению во время беременности и в период грудного вскармливания.Если необходимо применение препарата в период лактации, то грудное вскармливание следует прекратить. Исследования выявили негативное влияние препарата на репродуктивную функцию, также установлено мутагенное и эмбриотоксическое действие паклитаксела.
По меньшей мере в течение 3 месяцев после (и во время) лечения данным препаратом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Способ применения и дозы
С целью предупреждения тяжелых реакций у пациентов с повышенной чувствительностью следует проводить премедикацию с использованием ГКС, блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов.
Примерная схема: прием 20 мг дексаметазона (или его эквивалента) внутрь примерно за 12 и 6 часов до введения Паклитаксел-Эбеве; 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалента) внутривенно и 300 мг циметидина (или 50 мг ранитидина) внутривенно за 30–60 минут до введения Паклитаксел-Эбеве. Паклитаксел-Эбеве вводится внутривенно капельно в течение 3 или 24 часов в дозе от 135 до 175 мг/м2, интервал между курсами — 3 недели.
Применение препарата при монотерапии или в комбинации: с цисплатином при раке яичников и немелкоклеточном раке легких; или с доксорубицином при раке молочной железы.
Рекомендованная доза препарата Паклитаксел-Эбеве при саркоме Капоши у больных с диагнозом СПИД — 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.
Выбор режима и дозы строго индивидуален; необходимо ознакомится с данными специальной литературы. Введение препарата не рекомендовано повторять, пока содержание нейтрофилов в периферической крови не составит по меньшей мере 1 500 мкл, а тромбоцитов — по меньшей мере 100 000/мкл крови.
Если у пациентов после введения Паклитаксела-Эбеве наблюдается выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительный срок) или тяжелая форма периферической невропатии, то дозу Паклитаксела-Эбеве необходимо снизить на 20 %.
Инструкции по приготовлению раствора: раствор готовят непосредственно перед введением; концентрат разводят 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы, или 5 % раствором декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5 % раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 2 мг/мл.
Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. Не используйте оборудование, которое содержит детали из ПВХ при приготовлении, хранении и введении препарата.
Побочное действие
Дозозависимый характер побочных эффектов.
В настоящее время выявлены следующие побочные действия препарата Паклитаксел-Эбеве:
— Система кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Угнетение костномозгового кроветворения, главным образом гранулоцитарного ростка, — основной токсический эффект, который ограничивает дозу препарата. Снижение нейтрофилов достигает максимального уровня на 8–11 день, , нормализация — на 22 день после введения препарата.
— Аллергические реакции: в первые часы после введения Паклитаксела-Эбеве могут наблюдаться бронхоспазм, снижение АД, боли за грудиной, приливы крови к лицу, кожные высыпания, генерализованная крапивница, ангионевротический отек. Единичные случаи озноба и болей в спине.
— Сердечно-сосудистая система: снижение АД; редко — повышение АД, брадикардия; возможны тахикардия, AV-блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов, тромбофлебит.
— Дыхательная система: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; у пациентов, которые одновременно проходят курс лучевой терапии — повышение вероятности развития лучевого пневмонита.
— ЦНС и периферическая нервная система: парестезии; реже — судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия (проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией).
— Костно-мышечная система: артралгия, миалгия.
— Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор, увеличение активности печеночных трансаминаз (чаще ACT), ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови; зафиксированы единичные случаи острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбоза брыжеечной артерии, ишемического колита; описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.
— Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи; при экстравазации — воспаление и некроз подкожной клетчатки.
— Дерматологические реакции: алопеция; реже — нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.
— Прочие: астения, общее недомогание.
Передозировка
В случае передозировки препаратом возможно появление следующих симптомов: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.
Необходимое лечение: симптоматическое.
В настоящее время антидот к паклитакселу неизвестен.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Применение цисплатина вызывает снижение общего клиренса паклитаксела на 20 % (введение паклитаксела после цисплатина приводит к более выраженной миелосупрессии). При одновременном введении с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином связь паклитаксела с белками плазмы крови не нарушается. Метаболизм паклитаксела нарушают ингибиторы микросомального окисления (в том числе кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин).
Особые указания
Осторожно при: тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда в анамнезе, при аритмии.
Паклитаксел-Эбеве должно применяться строго под наблюдением врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Введение препарата Паклитаксел-Эбеве следует прекратить при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности и начать симптоматическую терапию, повторное введение препарата проводить нельзя.
Полиоксиэтилированное касторовое масло, которое входит в состав препарата, в отдельных случаях может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, при этом степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.
Таким образом, при работе с препаратом Паклитаксел-Эбеве не следует пользоваться оборудованием, которое содержит детали из ПВХ. При использовании данного препарата в комбинации с цисплатином, сначала вводят Паклитаксел-Эбеве, затем — цисплатин.
Соблюдайте осторожность при использовании препарата Паклитаксен-Эбеве, так как он относится к группе цитотоксических веществ. Используйте латексные перчатки, избегайте попадания препарата на кожу и слизистые оболочки. При попадании препарата на кожу тщательно промойте ее водой с мылом, при попадании в глаза — большим количеством воды.
Контроль лабораторных показателей
Следует регулярно следить за картиной периферической крови, АД, ЧСС и числом дыханий (особое внимание уделить данным показателям на первом часе инфузии). Контроль ЭКГ проводят до начала терапии и регулярно во время лечения. При развитии нарушений AV-проводимости во время проведения повторных введений следует проводить непрерывный кардиомониторинг.
Использование в педиатрии
В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности препарата Паклитаксел-Эбеве у детей.
Вождение автотранспорта и управление механизмами
При лечении данным препаратом необходимо воздерживаться от занятий, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия и сроки хранения
Паклитаксел-Эбеве необходимо хранить в сухом, темном месте, не доступном для детей, при температуре воздуха не выше 25 °С. Срок годности — 2 года.