Препараты

Кэмпас (Campath)

26-05-2009

Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий цвет от бесцветного до светло-желтого, опалесцирующий. Или прозрачный 1 мл алемтузумаб 30 мг. Вспомогательные вещества: фосфатный солевой буфер (полисорбат 80, калия дигидрофосфат, калия хлорид, натрия хлорид, натрия фосфат двухосновной, вода д/и), динатрия эдетат,.
Клинико-фармакологическая группа: Моноклональные антитела. Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Препарат состоит из генно-инженерных гуманизированных IgG1 каппа-моноклональных антител, которые специфически связываютсяс гликопротеином CD52, который в свою очередь экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов крови. В результате введения шести обусловливающих комплементарность регионов крысиного моноклонального антитела IgG2a в молекулу человеческого IgG1 получен Алемтузумаб.
Алемтузумаб активизирует лизис лимфоцитов за счет реакции с антигеном CD52, не подверженному модуляции и экспрессируется на поверхности всех макрофагов, тимоцитов, моноцитов, а так же В- и Т-лимфоцитов. Лизис лимфоцитов, который опосредованн антителами, определен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Этот антиген присутствует на поверхности небольшой части (<5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах. Достоинство Алемтузумаба в том, что он не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.
Фармакокинетика
Пациенты с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), неходжкинскими лимфомами (НХЛ) для исследования фармакокинетики всевозможных доз алемтузумаба в многоцентровом проведенном исследования, в котором были охвачены принимавшие Кэмпас 1 раз/нед. не более 12 недель. При однократных в/в инфузиях в дозе соответственно 7.5 мг, 24 мг и 75 мг препарата Cmax и AUC пропорционально находились в зависимости от дозы. Средние значения Т1/2 находились в границах 23-30 ч.
Фармакокинетическому и фармакодинамическому профилю Кэмпаса была дана оценка в многоцентровом исследовании у больных ХЛЛ и НХЛ, которые получали лечение не более 12 недель, которым вводили профиль Кэмпаса в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю. У пациентов ХЛЛ пиковый и последующие уровни Кэмпаса повышались несколько первых недель лечения, а к 6 неделе, приблизительно, достигали стабильных показателей.
Чем больше концентрация препарата в сыворотке тем более значительно уменьшается выраженность лимфоцитоза, который обусловлен опухолевым процессом. У пациентов с начальным количеством лимфоцитов в крови ≥30 000/мкл наибольший и последующие уровни Кэмпаса за первые 4-5 недель лечения были значительно меньше если сравнивать с пациентами с числом лимфоцитов ≤ 30 000/мкл. Приведенные здесь данные доказывают, что увеличенное число малигнизированных лимфоцитов - это пул клеток крови, в котором скапливается Кэмпас.
Данный пул элиминируется при снижении лимфоцитоза, это приводит к тому, что увеличивается минимальная и максимальная концентрация препарата в сыворотке. Персональная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса, скорее всего, определена разницей в опухолевой массе.
Фармакокинетика
Препапрата Кэмпаса описана у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ), которые не получали раньше терапию этим препаратом, и у которых наблюдалась неудача в лечении пуриновыми аналогами. Согласно рекомендованному режиму дозирования, Кэмпас вводился в виде 2-часовой в/в инфузии, с начальной дозой 3 мг и с дальнейшим увеличением дозы до 30 мг 3 раза в неделю с длительностью лечения до 12 недель.
Фармакокинетика
Кэмпаса характеризуется нелинейной кинетикой в фазе элиминации и описывается 2-фазной моделью. Преимущественно препарат распределяется во внеклеточной жидкости и в плазме, на что указывает введение последней дозы, равной 30 мг,при которой медиана Vd при Css составила 0.15 л/кг (пределы колебаний 0.1-0.4 л/кг). При неоднократных введениях системный клиренс уменьшался вследствие понижения рецептор-опосредованного клиренса (т.е. происходила утрата рецепторов к CD52 на клетках периферической крови).
Быстрота элиминации приближалась к кинетике нулевого порядка при неоднократном введении и затем кумуляцией препарата в плазме. Следовательно, после введения первой дозы, которая была равна 30 мг, Т1/2 составил 8 ч (пределы колебаний 2-32 ч), а после введения последней дозы, которая так же была равна 30 мг - 6 дней (пределы колебаний 1-14 дней).
Устойчивое состояние достигалось, приблизительно, через 6 недель лечения. У мужчин и женщин существенных отличий в фармакокинетике препарата не наблюдалось. Не замечалось также несомненного воздействия на фармакокинетику возраста больных.
Показания
 хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).
Режим дозирования
Препарат Кэмпас нужно употреблять только под контролем врача, который имел уже опыт проведения противоопухолевой терапии. Препарат Кэмпас должен вводиться в виде в/в инфузии в любой рекомендованной дозе, продолжительность введения не менее 2 ч. Перед введением первой дозы пациентом нужно провести премедикацию соответственными анальгетиками и антигистаминными препаратами , при следующих инфузиях - при каждом повышении дозы и по клиническим показаниям. В плановом порядке обязательно нужно назначать антибиотики и противовирусные препараты всем пациентом во время и после завершения лечения.
Взрослым, при условии неплохой переносимости каждой дозы, во время первой недели лечения Кэмпас нужно прописывать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг - во 2-й день и 30 мг - в 3-й день. Рекомендованная к применению доза впоследствии составит 30 мг/сут 3 раза в неделю через день (например, вторник-четверг-суббота или понедельник-среда-пятница). Предельная длительность лечения составляет 12 недель.
Повышение дозы препарата до 30 мг у большинства пациентов может быть реализовано в течение 3-7 дней. При развитии умеренных или тяжелых критических побочных реакций которая наступает в результате высвобождения цитокинов (особенно лихорадки, гипотензии, сыпи или бронхоспазма, озноба, одышки,) при дозе 3 мг, и при дозе 10 мг, следующая суточная доза препарата обязана быть точно такой, но не должна повышаться, пока переносимость препарата не будет удовлетворительной.
Наибольший ответ на лечение, в большом количестве случаев, достигается при использовании Кэмпаса в течение 4-12 недель. Терапия Кэмпасом прекращается после достижения всех лабораторных и клинических симптомов полной ремиссии, но наблюдение за состоянием больного должно продолжаться. Терапия Кэмпасом должна быть прекращена при достижении частичной ремиссии или стабилизации (т.е. при улучшении состояния больного) и дальнейшем достижении плато без симптомов улучшения в течение 4 недель и более, но наблюдение за состоянием больного должно продолжаться. При присутствии симптомов прогрессирования заболевания лечение должно быть прервано.
Лечение Кэмпасом должно быть прервано при развитии тяжелой инфекции или при обнаруженных симптомах гематологической токсичности до их исчезновения. У больных со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)<250/мкл, или со снижением числа тромбоцитов <25 000/мкл терапия Кэмпасом должна быть прервана. Лечение Кэмпасом может быть продолжено после устранения токсических явлений или инфекции.
Использование препарата должно быть целиком прекращено при вырабатывании аутоиммунной тромбоцитопении или аутоиммунной анемии, которая связана с лечением Кэмпасом,.
Не проводились исследования по использованию препарата у детей и подростков (моложе 17 лет). У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) исправление режима дозирования не нужно, но эти пациенты обязаны находиться под скрупулезным наблюдением. У пациентов с болезнями почек и печени не проводились исследования по использованию препарата Кэмпас.
Правила приготовления раствора для в/в введения
Содержимое ампулы перед использованием нужно обследовать на предмет присутствия видимых частиц. Содержимое ампулы должно быть прозрачным. При окрашивании концентрата или при присутствии в нем видимых частиц ампулу нельзя применять. Приготовление раствора надлежит проводить в асептических условиях, т.к. препарат не содержит консервантов.
Если раствор приготовлен, то его нужно употреблять непосредственно или в течение 8 ч после его приготовления. Через стерильный безволоконный фильтр, не задерживающий белок, с величиной пор 5 микрон нужное количество содержимого ампулы прибавить к 100 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Для смешивания подготовленного раствора надлежит бережно и осторожно перевернуть флакон. Кроме указанных в этом разделе не должны употребляться другие растворы для приготовления раствора данного препарата. Какова совместимость его с иными препаратами неизвестна.
Нельзя прибавлять другие препараты к приготовленному раствору Кэмпаса и в то же время с Кэмпасом вводить их через одну систему для инфузии. Приготовленный раствор должен содержаться в холодильнике или при комнатной температуре (15°-30°С). Показанные характеристики препарата будут иметь силу исключительно при его защите от света и приготовлении раствора в стерильных условиях.
Побочное действие
Наиболее часто побочные реакции отмечаются в процессе первой недели терапии. Побочные реакции могут развиваться более чем у 80% больных. При показе побочных эффектов нужно использовать следующие критерии частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто ( ≥ 1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но<1/100); выявлены в клиническом проведении исследования больных ХЛЛ (149 пациентов).
Инфузионные реакции: очень часто - озноб, артериальная гипотензия, лихорадка, сыпь, крапивница, тошнота, рвота, зуд и диарея, повышенная утомляемость, диспноэ, головная боль. Хотя по большей части перечисленные реакции бываю выражены умеренно или слабо. Отмечались опасные реакции, в связи с синдромом высвобождения цитокинов, такие как бронхоспазм, обморок, легочные инфильтраты, гипоксия, респираторный дистресс-синдром у взрослых, инфаркт миокарда, остановка сердца остановка дыхания, аритмии, острая сердечная недостаточность.
Очень редко, но эти реакции приводили к летальному исходу. Связанные с инфузией остро развивающиеся реакции, как правило начинаются в течение первой недели терапии и в дальнейшем почти слвсем исчезают. Тяжелые реакции после первой недели терапии на введение препарата (3 и 4 степени по градации Национального Института рака /NCI/) отмечаются редко. За счет проведения премедикации и предписанного режима повышения дозы препарата эти симптомы могут быть предупреждены или их степень их выраженности может быть уменьшена. Инфекции: чрезвычайно часто - опасные инфекции (3 и 4 степени по градации NCI), в т.ч. генерализованная герпетическая инфекция, пневмонии с развитием сеписа.
Нередко развиваются оппортунистические инфекции, которые включают в себя аспергиллезную и пневмоцистную пневмонии и инфекции, которые вызваются вирусом Varicella zoster и цитомегаловирусом. Существуют, немногочисленная правда, информация о развитии риноцеребрального мукормикоза. Наблюдались еще и другие тяжелые вирусные инфекции, иной раз с летальными исходами (гепатит В, аденовирусная инфекция, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), парагрипп, бактериальные инфекции (атипичные микобактериальные инфекции, туберкулез, нокардиоз), протозойные инфекции (к примеру, инициированные Toxoplasma gondi) и грибковые инфекции, которые включают реактивацию их латентных форм.